Banca de DEFESA: AIRLLA LAANA DE MEDEIROS CAVALCANTI

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: AIRLLA LAANA DE MEDEIROS CAVALCANTI
DATA: 30/08/2021
HORA: 14:00
LOCAL: Link: https://meet.google.com/kgs-dkqd-jcy
TÍTULO: ESTUDO IN SILICO E CARACTERIZAÇÃO DOS EFEITOS CARDIOVASCULARES DO MONONITRATO ORGÂNICO 1,3-DIISOBUTOXIPROPAN-2-ILA (NDIBP) EM RATOS NORMOTENSOS E HIPERTENSOS
PALAVRAS-CHAVES: Óxido nítrico. Nitrato orgânico. Artéria mesentérica. Tolerância. Hipertensão renovascular.
PÁGINAS: 188
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: Os nitratos orgânicos são amplamente utilizados para restaurar os níveis e mimetizar a função do óxido nítrico (NO) endógeno reduzido pela disfunção endotelial presente na hipertensão arterial (HA). Entretanto, a maioria dos nitratos clinicamente disponíveis produz efeitos colaterais indesejados, especialmente a tolerância. O desenvolvimento de novos nitratos orgânicos que não apresentem essas desvantagens ainda se faz necessário. Este trabalho teve como objetivo investigar o novo nitrato orgânico 1,3-diisobutoxipropan-2-il (NDIBP) como alternativa para o tratamento da hipertensão, descrevendo sua síntese, o potencial biológico e farmacocinético in silico, seus efeitos vasculares, mecanismo de ação, toxicidade aguda, capacidade de induzir tolerância e sua ação no sistema cardiovascular de ratos normotensos e hipertensos. O NDIBP foi sintetizado a partir da glicerina por meio de síntese orgânica e caracterizado por espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier e espectros de ressonância magnética nuclear, obtendo um rendimento de 85,7%. O espectro de atividade biológica foi obtido por PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) revelando que as atividades mais prováveis para o NDIBP estavam relacionadas a ações cardiovasculares, como efeito anti-hipertensivo e vasodilatador. As propriedades drug-like e os estudos ADMET foram realizados por software pkCSM (Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic Properties using Graph-Based Signatures). Os parâmetros físico-químicos e a predição ADMET sugeriram que o NDIBP apresentou boa biodisponibilidade oral teórica, boa absorção no trato gastrointestinal e baixa distribuição nos tecidos. Estudos de quimioluminescência in vitro e técnicas ex vivo demonstraram que o NDIBP liberou NO tanto em um sistema livre de células em condições anaeróbias quanto em artérias mesentéricas isoladas por meio de um processo de metabolização catalisado pela enzima xantina oxidoredutase (XOR). Em experimentos ex vivo utilizando anéis de artéria mesentérica de rato, o NDIBP induziu um vasorrelaxamento independente do endotélio (Emáx = 105,97 ± 3,65% vs. 91,78 ± 4,08%, respectivamente, p <0,05) que foi significativamente atenuado na presença de PTIO (Emáx = 66,22 ± 5,22 %, p <0,05), ODQ (Emáx = 26,22 ± 3,32%, p <0,05), TEA (Emáx = 78,43 ± 3,55, p <0,05), febuxostato (Emáx = 69,96 ± 4,31%, p <0,05), e proadifeno (Emáx = 52,88 ± 3,04%, p <0,05). Além disso, este nitrato orgânico não foi capaz de induzir tolerância vascular e apresentou baixa toxicidade pré-clínica aguda por via oral. As alterações in vivo nos parâmetros cardiovasculares foram avaliadas utilizando ratos normotensos e hipertensos renovasculares. O NDIBP induziu um efeito hipotensor e uma ação dupla na freqüência cardíaca que foram significativamente maiores em animais hipertensos do que em normotensos. Nossos resultados indicam que o NDIBP possui boas atividades biológicas e propriedades drug-like in silico e atua como um novo doador de NO, agente hipotensivo e bradicárdico e é um nitrato orgânico não autotolerante, desenvolvendo vasorrelaxamento por liberação de NO, ativação da via NO-sGC-cGMP e modulação positiva dos canais para K+ no músculo liso vascular. Portanto, todos os dados sugerem que o NDIBP é um bom candidato para futuras investigações no tratamento da hipertensão arterial e estudos de desenvolvimento de medicamentos.
MEMBROS DA BANCA:
Interno - 2337274 - FABIANA DE ANDRADE CAVALCANTE OLIVEIRA
Externo à Instituição - GUSTAVO RODRIGUES PEDRINO
Externo à Instituição - JOAO HENRIQUE DA COSTA SILVA
Interno - 1117945 - MARCIA REGINA PIUVEZAM
Presidente - 1665027 - VALDIR DE ANDRADE BRAGA