Banca de DEFESA: LUCIANO LEITE PAULO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: LUCIANO LEITE PAULO
DATA: 24/05/2019
HORA: 14:00
LOCAL: Auditório do IPeFarM
TÍTULO: EFEITOS HIPOTENSOR E ANTI-HIPERTENSIVO DO NITRATO ORGÂNICO 1,3-BIS (HEXILOXI) PROPANO-2-ILA (NDHP) SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR DE RATOS NORMOTENSOS E HIPERTENSOS
PALAVRAS-CHAVES: doadores de óxido nítrico; vasorrelaxamento; canais para K+; xantina oxidoredutase; agente anti-hipertensivo
PÁGINAS: 122
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: A hipertensao arterial (HA) e uma doenca cronica degenerativa de etiologia multifatorial responsavel por milhares de mortes a cada ano. Um dos pincipais processos fisiopatlogicos na HA e a disfuncao endotelial, que e ocasionada pricipalmente por uma diminuicao da biodisponibilidade do oxido nitrico (NO). O NO e uma importante molecula responsavel pela manutencao da homeostase vascular. O uso de compostos que aumentam a biodisponibilidade de NO representa uma estrategia terapeutica no tratamento da HA. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo caracterizar o nitrato de 1,3-bis(hexiloxi)propano-2-ila (NDHP) como um doador de NO e avaliar seus efeitos sobre o sistema cardiovascular de ratos normotensos e hipertensos. Todos os resultados foram considerados significativos quando p<0,05. Utilizando metodologias in vitro, observou-se que a xantina oxidorredutase (XOR) catalisa a geracao de NO a partir do NDHP sob condicoes anaerobicas nos sitios flavina adenina dinucleotido (FAD) e molibdenio. O NDHP promoveu vasorrelaxamento em arterias mesentericas de ratos e camundongos, utilizando miografo. A pre-exposicao dos aneis de arteria mesenterica ao NDHP (10-3), durante 30 minutos, nao diminuiu o efeito vasorelaxaante induzido do proprio nitrato (EM = 124 ± 4% vs. 100 ± 3%, n = 7 e 6, respectivamente). Na presenca da nicotinamida adenina dinucleotideo (NADH) e da XOR, a administracao de NDHP (0,1, 1 e 10 mM) aumentou a producao de NO de uma maneira concentracao-dependente. O tratamento com NDHP aumentou os niveis de NO em secoes de arteria mesenterica em comparacao com o controle (95.7 ± 3.4 vs. 10.9 ± 0.8 a.u., respectivamente, p < 0,05). O bloqueio da enzima sintase de oxido nitrico endotelial (eNOS) pelo L-NG-Nitroarginina (L-NNA, 100 μM) nao inibiu o aumento dos niveis de NO (94.2 ± 3.6 vs. 95.7 ± 3.4 u.a., respectivamente). O aumento dos leveis de NO apos o tratamento com NDHP foi bloqueado pelo inibidor da XOR, o febuxostate. NDHP induziu efeito vasorrelaxante em arteria mesenterica com endotelio funcional (EM = 83.3 ± 6.7%, n = 6). Este efeito maximo (EM) foi maior em aneis sem endotelio funcional (EM = 113.4 ± 5.3%, n = 7, p < 0,05). A pre-incubacao com o Nw-Nitro-L-arginina metil ester (L-NAME), inibidor da NOS, em arteria mesenterica com endotelio funcional aumentou o relaxamento induzido pelo NDHP (EM = 109.7 ± 1.5%; n = 6, p < 0,05). O pre-tratamento com o 2-(4-fenil)-4,4,5,5-tetrametilimidazolina-1-oxi-3-oxido (PTIO, 300 μM), um sequestrador de NO, juntamente com a hidroxocobalamina (HDX) promoveu uma diminuicao do efeito vasorrelaxante do NDHP (EM = 90.8 ± 0.8%, n = 6, p <0,05). Da mesma forma, foi observado em aneis sem endotelio funcional uma diminuicao do efeito vasorrelaxante do NDHP quando usado o 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ, 10 μM), um inibidor seletivo da enzima ciclase de guanilil soluvel (sGC) (EM = 84.9 ± 9.5%, n = 6, p < 0,05). A potencia do efeito vasorrelaxante do NDHP foi diminuida utilizando um bloqueador inespecifico dos canais para potassio (K+) pelo cloreto de tetrametilamonio (TEA) na concentracao 3 mM (pD2 = 4,8 ± 0,1; n = 6, p < 0,05), pelo bloqueador especifico dos BKCa, com TEA (1 mM) (pD2 = 5.1 ± 0.1; n = 6, p < 0,05) e dos KV, com 4-aminopiridina (4-AP, 1 mM) (pD2 = 5.7 ± 0.1; n = 6, p < 0,05). O tratamento agudo com NDHP em altas doses (300 e 2000 mg/kg) nao apresentou efeito toxico no teste de toxicidade. Em modelos in vivo, a administracao aguda do NDHP (1, 5, 10, 20 mg/Kg, i.v.) induziu hipotensao em animais normotensos (−11 ± 1; −19 ± 2; −28 ± 2; −44 ± 5 mmHg, respectivamente; n = 8) e hipertensos (−16 ± 3; −23 ± 4; −50 ± 1; e −71 ± 8 mmHg respectivamente; n = 8). O tratamento cronico (15 dias) com NDHP (10 mg/kg/dia), via i.p, atenuou significativamente a disfuncao endotelial e o aumento da pressao arterial media em animais com hipertensao induzida por angiotensina II (PAMveiculo: 49 mmHg vs. PAMNDHP 18 mmHg), quando comparados com animais hipertensos tratados com o veiculo (PAMveiculo: 98 ± 2 mmHg vs. PAMNDHP 99 ± 3 mmHg, basal). Os niveis de nitrato plasmatico foram quatro vezes maiores nos animais tratados com NDHP em comparacao com o grupo controle (21.6 ± 2.9 vs 4.4 ± 1.1 µM, p <0,05). Esses resultados demonstram que NDHP atua como doador de NO, induz vasorrelaxamento por meio da via NO-cGMP-PKG e ativacao de subtipos especificos de canais para K+ (Kv e BKca), nao provoca tolerancia vascular em arteria mesenterica, apresenta efeito anti-hipertensivo em modelos animais de hipertensao renovascular e por infusao de angiotensina II, necessita da XOR para a formacao do NO e apresenta baixa toxicidade aguda.
MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - JOAO HENRIQUE DA COSTA SILVA
Interno - 1117945 - MARCIA REGINA PIUVEZAM
Externo ao Programa - 1860341 - MARCIANE MAGNANI
Interno - 1673860 - MARCUS TULLIUS SCOTTI
Presidente - 1665027 - VALDIR DE ANDRADE BRAGA