Banca de DEFESA: JULIANE SANTOS DE FRANCA DA SILVA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: JULIANE SANTOS DE FRANCA DA SILVA
DATA: 17/08/2021
HORA: 14:00
LOCAL: VIDEOCONFERÊNCIA
TÍTULO: EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO DO ADUTO DE MORITA-BAYLIS-HILLMAN 2-(3-HIDROXI-2-OXOINDOLIN-3-IL)ACRILONITRILA (ISACN) DURANTE A INFLAMAÇÃO AGUDA: ABORDAGENS IN VIVO E IN VITRO.
PALAVRAS-CHAVES: ISACN; Inflamação; LPA; macrófagos; LPS
PÁGINAS: 138
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: A inflamação é uma resposta fisiológica do organismo, essencialmente benéfica. Entretanto, quando exacerbada, a inflamação está envolvida na patogênese de inúmeras doenças. Neste contexto, os fármacos com propriedades anti-inflamatórias são utilizados rotineiramente na clínica. Atualmente, os anti-inflamatórios disponíveis no mercado apresentam inúmeros efeitos adversos quando utilizados a longo prazo. Dessa forma, faz-se necessária a busca por novas estratégias terapêuticas com fármacos anti-inflamatórios mais seguros. O 2-(3-Hidroxi-2-oxoindolin-3-il)acrilonitrila (ISACN) é um aduto de Morita-Baylis-Hillman derivado da isatina que apresenta ação anti-tumoral e antibacteriana além de baixa toxicidade aguda, baixo risco de genotoxicidade e boa biodisponibilidade teórica por via oral. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi investigar o efeito anti-inflamatório do ISACN e determinar o seu mecanismo de ação. Para isso utilizamos a peritonite induzida por zimosan, a lesão pulmonar aguda (LPA) induzida por lipopolissaacarídeo bacteriano (LPS) e a cultura de macrófagos peritoneais murinos estimulados com zimosan ou com LPS como modelos experimentais. Inicialmente, camundongos Swiss fêmeas foram tratados via intraperitoneal (i.p.) com diferentes doses de ISACN (1,5 mg/kg; 6mg/kg e 24 mg/kg) e submetidos a peritonite experimental através do desafio (i.p) com zimosan (2mg/mL). O tratamento com ISACN reduziu a migração de neutrófilos e a produção das citocinas IL-1β, IL-6 e TNF-α. Camundongos Balb/c machos foram tratados com 24 mg/kg de ISACN (i.p.) e submetidos a LPA experimental através do desafio intranasal (i.n) com LPS (2,5 mg/kg). O tratamento com ISACN reduziu a migração de neutrófilos, a formação de edema pulmonar e produção das citocinas IL-1β, IL-6 e TNF-α, e reverteu as alterações histopatológicas características da LPA. Para os experimentos in vitro, macrófagos peritoneais murinos foram cultivados na presença de diferentes concentrações de ISACN (20μM, 10μM, 5μM) e estimulados com zimosan (0,2 mg/mL) ou com LPS (1μg/mL). A concentração de 20μM se mostrou citotóxica enquanto as concentrações de 10 μM e 5 μM não promoveram alterações consideráveis na viabilidade dos macrófagos. Durante a cultura de macrófagos peritoneais murinos estimulados com zimosan, o ISACN reduziu consideravelmente a produção das citocinas IL-1β, IL-6 e TNF-α. Na cultura de macrófagos estimulados com LPS, o ISACN reduziu a produção de óxido nítrico, das citocinas inflamatórias IL-1β, IL-6, TNF-α e da citocina anti-inflamatória IL-10. Para explorar o mecanismo de ação do ISACN, foram realizados experimentos para determinar a expressão das moléculas CD69, receptor toll-like 4 (TLR4), óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da forma ativa das proteínas quinases ativadas por mitógeno ERK 1/2, JNK1/2 e p38 por citometria de fluxo, além de experimentos com reação em cadeia polimerase quantitativa onde foram determinados a expressão gênica do CD69 e da iNOS em macrófagos estimulados com LPS. O tratamento de macrófagos com ISACN (10μM) reduziu a expressão de todas as moléculas analisadas por citometria e reduziu a expressão gênica do CD69 e da iNOS. Considerando os resultados obtidos podemos sugerir que ISACN apresentou efeito anti-inflamatório e que esse efeito está associado a regulação negativa da via TLR4/MAPK-ERK-JNK-p38.
MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - JANEUSA TRINDADE DE SOUTO
Interno - 1117945 - MARCIA REGINA PIUVEZAM
Externo ao Programa - 338028 - MARCIA ROSA DE OLIVEIRA
Interno - 1632241 - MARIANNA VIEIRA SOBRAL
Presidente - 1340309 - SANDRA RODRIGUES MASCARENHAS