Banca de DEFESA: ACASSIO ROCHA SANTOS

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: ACASSIO ROCHA SANTOS
DATA: 10/12/2021
HORA: 09:00
LOCAL: https://meet.google.com/wcr-qnmb-vak
TÍTULO: Estudo de interações Proteína-ligante e do Enovelamento de Proteínas através de Dinâmica Molecular, Modelos de Estado de Markov, Cálculos Quânticos e Descritores de Reatividade
PALAVRAS-CHAVES: Ricina, QM/MM, Enovelamento de Proteínas; MSMs ; Descritores globais e locais de reatividade.
PÁGINAS: 120
GRANDE ÁREA: Ciências Exatas e da Terra
ÁREA: Química
SUBÁREA: Físico-Química
RESUMO: Nessa Tese, buscamos avaliar aspectos da estrutura eletrônica de sistemas biológicos através de cálculos termoquímicos e de descritores quânticos de reatividade (QCMDs). Esses estudos foram aplicados a dois problemas biológicos distintos: 1) interação proteína-ligante e 2) enovelamento de proteínas. Em relação ao primeiro, realizamos o estudo de candidatos a inibidores da subunidade RTA da ricina. A ricina é uma proteína citotóxica produzida na semente da mamona (Ricinus communis) e pertence à família de proteínas inativadoras de ribossomos (tipo 2). Trata-se de uma das toxinas biológicas mais potentes conhecidas, sendo constituidas de duas subunidades, RTA e RTB, unidas por uma ponte de dissulfeto. Nesse trabalho, realizamos um estudo para avaliar as interações entre a subunidade da toxina A da ricina (RTA) e alguns de seus inibidores usando métodos modernos de química quântica semi-empírica e mecânica quântica/mecânica molecular ONIOM (QM/MM). Duas abordagens foram seguidas (cálculo da entalpia de ligação, DHbind, e descritores químicoquânticos de reatividade, QCMDs) e comparada com dados experimentais da metade da concentração inibitória máxima (IC50), para obter informações sobre os inibidores RTA e verificar qual método químico-quântico descreve melhor as interações RTA-ligante. Descobrimos que o DHbind obtido via cálculos single-point de energia com os métodos semiempíricos PM6-DH+, PM6-D3H4 e PM7 e o DEbind obtido via método QM/MM ONIOM apresentaram boa correlação com os dados de IC50. Também observamos, no entanto, que a correlação diminuiu significativamente quando calculamos o DHbind após a otimização da geometria full atom com todos os métodos semiempíricos. Com base nos resultados dos cálculos dos QMCDs para os casos estudados, notamos que ambos os tipos de interações, sobreposição molecular e interações eletrostáticas, desempenham papéis significativos na afinidade geral desses ligantes para o sítio de ligação da RTA. No segundo estudo, avaliamos aspectos da estrutura eletrônica no processo do enovelamento das proteínas NTL9, BBA e a3D. O enovelamento de proteínas tem sido tema de pesquisa há mais de cinco décadas, entretanto, sempre houve dificuldades na construção de um modelo teórico que englobe todas as suas características. Atualmente, um método bem sucedido para a construção desses modelos, consiste na aplicação da dinâmica molecular (DM). Os desafios da DM consistem no tratamento de “Big Data”, sendo que devido ao longo tempo de simulação são produzidas cerca de milhares de conformações, tornando a análise dos dados extremamente complexa. Uma ferramenta que tem apresentando bons resultados no tratamento dos dados da DM, são os modelos de estado de Markov (MSMs). Atualmente, um dos principais desafios para a compreensão do enovelamento de proteínas, consiste no entendimento sobre a sua estrutura eletrônica. Uma análise mais aprofundada da estrutura eletrônica durante o enovelamento pode auxiliar no desenvolvimento de métodos de previsão da atividade biológica da proteína. Nesse trabalho avaliamos três proteínas de rápido enovelamento (NTL9, BBA e a3D) através de DM, MSMs e descritores globais e locais de reatividade obtidos através de cálculos DFT-D3 e método semiempírico PM7. Os resultados demonstraram que os MSMs foram capazes de caracterizar em detalhe diversos caminhos de enovelamento, fornecendo informação que possibilitaram inferir o tipo de mecanismo dos sistemas estudados. Dados dos cálculos quânticos apontaram que a entalpia de formação é uma boa coordenada de reação para o processo do enovelamento. Além disso, foi observado que a integração de MD, DFT-D3 e método semi-empírico e QCMDs oferecem o potencial de revelar aspectos-chave no processo do enovelamento de proteínas que não são descritos por nenhuma outra abordagem. Observou-se que a dureza local por resíduo é capaz de distinguir estruturas não nativas de nativas, revelando que aspectos intrínsecos da estrutura eletrônica desempenham um papel altamente relevante no processo de enovelamento de proteínas. Essa observação pode ser uma assinatura na estrutura eletrônica durante o enovelamento de proteínas.
MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1520134 - GERD BRUNO DA ROCHA
Interno - 1724468 - KAREN CACILDA WEBER
Externo à Instituição - LEONARDO HENRIQUE FRANÇA DE LIMA
Externo à Instituição - PAULO AUGUSTO NETZ
Interno - 1348826 - WAGNER DE MENDONCA FAUSTINO