Banca de DEFESA: RAMON SILVA ARAGAO DE ALMEIDA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: RAMON SILVA ARAGAO DE ALMEIDA
DATA: 23/07/2026
HORA: 15:00
LOCAL: Sala DQ01
TÍTULO: ESTUDO COMPUTACIONAL DO COMPLEXO ROMOSOZUMAB-ESCLEROSTINA: UMA ABORDAGEM QUÍMICO-COMPUTACIONAL APLICADA A TRATAMENTOS EMERGENTES PARA A OSTEOPOROSE
PALAVRAS-CHAVES: bioinformática; esclerostina; romosozumab; dinâmica molecular; modelagem molecular; osteoporose
PÁGINAS: 114
GRANDE ÁREA: Ciências Exatas e da Terra
ÁREA: Química
SUBÁREA: Físico-Química
ESPECIALIDADE: Química Teórica
RESUMO: A via Wnt/beta-catenina está relacionada aos mais diversos papeis biológicos, dentre eles o crescimento e o desenvolvimento ósseo. Ela atua na diferenciação de células progenitoras mesenquimais em osteoblastos e na regulação dos osteoclastos, sendo uma via importante no surgimento de patologias ósseas como a osteoporose. Modular positivamente a ação da via pode levar a efeitos positivos no tratamento dessas doenças. A esclerostina é uma proteína antagonista da via Wnt/beta-catenina que atua interagindo com o co-receptor LRP5/6 e assim impedem estericamente a interação de proteínas agonistas WNT à este receptor, se tornando um alvo de interesse no desenvolvimento de tratamentos para a osteoporose. A proteína é composta por 190 resíduos, com 3 regiões loop e duas regiões terminais. As regiões loop 1 e 3 são compostas de folhas-beta antiparalelas estruturalmente estáveis, enquanto que loop 2 apresenta um grau relativo de flexibilidade e foi indicado como possível sítio de interação com anticorpos que modulam a função da esclerostina. O romosozumab é um anticorpo monoclonal aprovado para o uso no tratamento da osteoporose pela FDA (Food and Drug Administration) em 2019. Seu mecanismo de ação envolve a interação com a esclerostina, inibindo a sua ação antagonista da via Wnt/beta-catenina, promovendo a formação óssea ao mesmo tempo que diminui a reabsorção óssea. Ele representa um grande potencial como novo mecanismo de ação no tratamento da osteoporose, sendo um dos agentes anabólicos mais potentes desenvolvidos nos últimos anos. Apesar disso, efeitos adversos cardiovasculares foram observados nos pacientes que utilizaram o tratamento, chamando atenção à necessidade de buscar estratégias terapêuticas que não afetem o papel protetor cardiovascular da esclerostina. Dessa forma, o presente estudo utilizou ferramentas químico-computacionais de modelagem, docagem e dinâmica molecular para predizer a estrutura tridimensional do romosozumab, modelar o complexo de interação romosozumab-esclerostina, avaliar o comportamento dinâmico dessas proteínas e a interface de seu complexo. A estrutura tridimensional da esclerostina foi extraída do PDB (Protein Data Bank) e suas regiões terminais foram truncadas, enquanto que a do romosozumab foi modelada através do AlphaFold3 e numerada pelo método de numeração IMGT. A estrutura do romosozumab apresentou boa convergência com as características de um anticorpo relatadas na literatura. A dinâmica em triplicata da esclerostina livre demonstrou uma instabilidade na sua estrutura, variando constantemente no decorrer da sua trajetória sem encontrar um ponto de convergência, com valores elevados de RMSF no seu loop 2 quando comparado aos loops 1 e 3, elas puderam ser clusterizadas em 11 confôrmeros. O romosozumab em sua dinâmica única apresentou valores baixos de RMSD desde os primeiros nanossegundos, se mantendo constante até o fim da trajetória, com valores elevados de RMSF na CDR-H3, ela pôde ser clusterizada em apenas 1 confórmero. Dentre as 44 estruturas obtidas pela docagem molecular, cerca de 90,9% contém o loop 2 como parte da sua interface de interação, com os 9,1% restantes tendo interações com o loop 1 e 3. Os complexos mais bem avaliados apresentaram interação com o loop 2. Os complexos I, II e III apresentaram resultados dinâmicos mais favoráveis para um complexo estável, com valores de RMSD mais baixos e constantes para ambas as estruturas em complexo comparado à ligada, valores de RMSF mais baixos para o loop 2 e CDRs quando comparados ao loop 2 e CDRs livres, contatos dentro das regiões de interação esperadas, e mais favorável na sua quantificação de energia eletrostática, de van der Waals e da entalpia de ligação.
MEMBROS DA BANCA:
Presidente(a) - 1520134 - GERD BRUNO DA ROCHA
Interno(a) - 1282560 - ELIZETE VENTURA DO MONTE
Interno(a) - 1724468 - KAREN CACILDA WEBER
Externo(a) à Instituição - CAMILLA ALBERTINA DANTAS DE LIMA
Externo(a) à Instituição - JÉSSIKA DE OLIVEIRA VIANA