Banca de DEFESA: FERNANDA RODRIGUES DE LIMA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: FERNANDA RODRIGUES DE LIMA
DATA: 10/04/2024
HORA: 14:00
LOCAL: https://meet.google.com/swv-pehc-dkq
TÍTULO: Identificação in silico de alvos biológicos para espirooxindóis derivados de isatina com atividade antituberculose
PALAVRAS-CHAVES: espiro-oxindóis; identificação de alvos; docking molecular; agentes antituberculose.
PÁGINAS: 81
GRANDE ÁREA: Ciências Exatas e da Terra
ÁREA: Química
SUBÁREA: Química Orgânica
ESPECIALIDADE: Estrutura, Conformação e Estereoquímica
RESUMO: Derivados de isatina têm atraído considerável interesse na pesquisa farmacológica devido às suas propriedades para tratar doenças como câncer, leishmaniose e tuberculose. A tuberculose é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) e permanece um problema global de saúde, afetando milhões de pessoas anualmente. Apesar dos esforços de saúde pública, os casos continuam a prejudicar a população mundial. O longo tempo de tratamento e as mutações do patógeno dificultam a erradicação da doença. O presente estudo busca racionalizar resultados experimentais de espiro-oxindóis derivados de isatina que apresentaram atividade antituberculose in vitro, por meio da identificação in silico de alvos biológicos, usando três diferentes estratégias: (i) simulações de docking molecular das interações dos enantiômeros em estudo com proteínas envolvidas em diferentes mecanismos de inibição do Mtb, (ii) target fishing baseado em busca por similaridade e (iii) triagem virtual invertida baseada no receptor em uma biblioteca contendo 23.000 alvos com estruturas depositadas no PDB. A abordagem de docking molecular incluiu os testes de validação conhecidos como redocking e geração de decoys, a fim de selecionar o melhor protocolo e avaliar a qualidade dos resultados obtidos para o melhor complexo ligante-receptor definido com base nos escores de docking. Nos testes de redocking com os programas Autodock4, AutodockVina e GOLD, diferentes conformações do ligante cristalográfico foram avaliadas no sítio ativo da enzima enoil-[proteína carregadora de acil]-redutase (E[PCA]R). Os resultados mostraram que o protocolo de redocking utilizando o software GOLD produziu os melhores resultados, com um RMSD de 0.2510 Å. Utilizando os mesmos parâmetros, foram realizados os dockings para quatro funções de escores diferentes (ASP, GoldScore, ChemPLP e ChemScore) para as demais enzimas. Os melhores escores foram obtidos para enzimas da via de biossíntese do ácido micólico, indicando este como um possível mecanismo de ação para os ligantes em estudo. O melhor complexo-ligante receptor foi submetido a um teste de validação baseado na geração de decoys, que indicou boa confiabilidade nos resultados obtidos (AUC = 0,81). Estes resultados demonstraram que o derivado A17 tem os melhores resultados de interação receptor-ligante, corroborando as evidências experimentais. Além disso, o enantiômero 1S,2S desta molécula se liga à enzima E[PCA]R com a mais alta afinidade, sugerindo a síntese enantiomérica pura como forma de potencializar o efeito deste ligante in vitro. Os resultados da abordagem de target fishing baseada na estrutura dos ligantes indicou a proteína intensificadora semelhante à transducina 1 como a de mais alta afinidade, enquanto as triagens virtuais invertidas, realizadas com cada enantiômero e com unidades monoméricas dos ligantes em estudo indicaram enzimas envolvidas em processos de coagulação sanguínea, bem como em doenças como a hepatite C e a malária e em inibição de crescimento de arroz. Estes resultados indicam possibilidades promissoras de reposicionamento destes ligantes para outras ações farmacológicas e biológicas de interesse em saúde e na indústria alimentícia. Além disso, as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e excreção destes ligantes foram calculadas utilizando ferramentas computacionais, indicando um perfil farmacocinético satisfatório para as aplicações encontradas.
MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1724468 - KAREN CACILDA WEBER
Interno - 1673860 - MARCUS TULLIUS SCOTTI
Interno - 1750280 - RODRIGO CRISTIANO
Externo à Instituição - RICARDO OLIMPIO DE MOURA