Banca de QUALIFICAÇÃO: CINTHIA RODRIGUES MELO

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: CINTHIA RODRIGUES MELO
DATA: 06/10/2023
HORA: 14:00
LOCAL: remota
TÍTULO: INVESTIGAÇÃO DA TOXICIDADE, ATIVIDADE ANTIPLASMODIAL E SEU MECANISMO DE AÇÃO DE UM ADUTO DE MORITA-BAYLIS-HILLMAN (N-ALIL-ISACN)
PALAVRAS-CHAVES: Malária; toxicidade aguda; 2-(1-alil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)acrilonitrila ; N-ALIL-ISACN; mecanismo de ação.
PÁGINAS: 27
RESUMO: A malária é uma doença parasitária com grande prevalência no mundo. Acometeu 241 milhões de pessoas em 2021 e provocou 619.000 mortes. Sua transmissão ocorre através da picada do mosquito fêmea do gênero Anopheles infectada pelo Plasmodium. Um dos principais fatores que tem dificultado o controle da malária é o grande número de parasitos que apresentam resistência aos antimaláricos usuais incluindo a artemisinina e derivados. Portanto, é necessário a descoberta de novos medicamentos que tenham maior eficácia, e com ação em alvos que interfiram apenas no Plasmodium, além de ter uma baixa toxicidade para o ser humano. Assim, esse trabalho tem por objetivo dar continuidade com os estudos já iniciados por nossa equipe, sobre os adutos de Morita-Baylis-Hillman, tendo agora como foco o composto 2-(1-alil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)acrilonitrila (N-ALIL-ISACN). Avaliando-o como um potencial antimalárico através de ensaios in vitro e in vivo, e investigando seus efeitos toxicológicos in silico e in vivo, determinando a toxicidade aguda. Assim como também objetiva identificar seu possível mecanismo de ação, investigando se a N-ALIL-ISACN é capaz de inibir as proteases falcipaína-2 e falcipaína-3, importantes enzimas para o ciclo do parasito. Para verificarmos seu potencial antimalárico, será realizado ensaios in vitro em eritrócitos humanos infectados por cepas W2 de P. falciparum além da avaliação de citotoxicidade. Para os estudos in vivo antimaláricos, serão separados camundongos Swiss em 4 grupos com 5 animais cada. Grupo 1: teste com 250 mg/Kg do aduto; Grupo 2: controle negativo; Grupo 3: controle positivo com 15 mg de cloroquina; Grupo 4: controle de órgãos. Todos os animais serão inoculados intraperitonealmente com eritrócitos infectados com P. berghei ANKA, exceto o grupo 4. Receberão tratamento durante 4 dias consecutivos, e no 5o e 7o dia após a infecção, esfregaços sanguíneos serão examinados, para determinação da parasitemia. A mortalidade cumulativa também será analisada. As características farmacocinéticas e toxicológicas teóricas do aduto serão investigadas por meio de ensaios in silico com os softwares AdmetSAR e Molinspiration. O estudo toxicológico agudo in vivo, será baseado na OECD 423 (2001) sendo realizado em camundongos Swiss. Desta forma, será administrada uma dose inicial de 300 mg/kg da substância teste, e posteriormente, não havendo mortes, será administrado em outros camundongos da mesma espécie, uma dose de 2000 mg/kg. Durante o experimento serão avaliados parâmetros comportamentais, consumo de água, ração e evolução ponderal. Após 14 dias, os animais serão eutanasiados por sobredose de anestésico, seu sangue será coletado para avaliação de parâmetros bioquímicos, hematológicos e os seus órgãos passarão por uma avaliação anatomopatológica. Para todos os testes envolvendo animais, antes o trabalho será avaliado pela Comissão de Ética em Pesquisa Animal da UFPB e UFRN. Por fim, será realizado modelagem molecular do N-ALIL-ISACN investigando se esta é capaz de inibir as enzimas falcipaína-2 e falcipaína-3. Através de docking, dinâmica molecular e QM/MM. As análises toxicológicas do N-ALIL- ISACN, irão respaldar cientificamente esta substância como segura para avançar nos estudos crônicos e clínicos para o tratamento da malária. Além disso, a investigação se o composto é um inibidor das falcipaínas, permitirá entender o mecanismo de ação pelo qual o composto age como antimalárico. Desta forma o presente trabalho visa a contribuição para o desenvolvimento de um novo medicamento antimalárico, propondo metodologias que possibilitarão o avanço da pesquisa.
MEMBROS DA BANCA:
Interno - 067.330.964-98 - ABRAHAO ALVES DE OLIVEIRA FILHO - UFPB
Interno - 338029 - HILZETH DE LUNA FREIRE PESSOA
Externo à Instituição - VALESKA SANTANA DE SENA PEREIRA