Banca de DEFESA: SAMIA SOUSA DUARTE

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: SAMIA SOUSA DUARTE
DATA: 05/02/2021
HORA: 09:00
LOCAL: Link para videoconferência: meet.google.com/rcd-nzrh-otx
TÍTULO: Toxicidade e potencial antitumoral do derivado espiro-acridínico (E)-1'-((4-clorobenzilideno)amino)-5'-oxo-1',5'-diidro-10H-espiro[acridina-9,2'-pirrol]-4'-carbonitrila (AMTAC-06)
PALAVRAS-CHAVES: Espiro-acridínico; Atividade antitumoral; Toxicidade; Carcinoma Colorretal; Peixe-zebra; Carcinoma ascítico de Ehrlich.
PÁGINAS: 213
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: O câncer é um termo genérico utilizado para definir um conjunto de doenças complexas, caracterizadas pelo crescimento celular descontrolado e potencial metastático. Atualmente os tratamentos quimioterápicos empregados apresentam limitações, principalmente devido à toxicidade e ao desenvolvimento de resistência tumoral. Considerando que os compostos acridínicos têm sido relatados como promissores agentes anticâncer, este trabalho teve como objetivo investigar a atividade antitumoral e a toxicidade do novo composto espiro-acridínico sintético (E)-1’-((4-clorobenzilideno)amino)-5’-oxo-1’,5’-diidro-10Hespiro[acridina-9,2’-pirrol]-4’ carbonitrila (AMTAC-06), selecionado após triagem farmacológica. A atividade antitumoral in vitro foi avaliada pelo ensaio do MTT, utilizando linhagens tumorais humanas. AMTAC-06 induziu maior citotoxicidade em células de carcinoma colorretal, HCT-116, obtendo-se uma CI50 (concentração inibitória média) de 12,62 µM, após 72 horas de tratamento. A toxicidade in vitro foi avaliada nas células não tumorais HaCaT, L929 e PBMC (CI50: 17,87 µM; 26,15 µM e 7,89 µM, respectivamente), sugerindo que o AMTAC-06 foi mais seletivo para HCT-116, em comparação à droga padrão doxorrubicina (HaCaTCI50: 0,28 µM; PBMCCI50: 0,05 µM). Para elucidar seus mecanismos de ação in vitro, foram avaliados os efeitos no ciclo celular, apoptose e na produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), em células HCT-116. AMTAC-06 induziu um aumento no pico sub-G1 e parada do ciclo celular na fase S (p<0,05). Características morfológicas de apoptose, como formação de blebs na membrana, corpos apoptóticos, condensação da cromatina e fragmentação nuclear, foram observadas por microscopia confocal. Em paralelo, ocorreu um aumento na quantidade de células marcadas com anexina V (p<0,05), caracterizando apoptose. Ainda, houve uma redução na produção de EROs (p<0,05), o que sugere um efeito antioxidante. In vivo, a toxicidade do AMTAC-06 foi investigada em camundongos e em peixe-zebra (Danio rerio), e a atividade antitumoral foi estudada usando o modelo de Carcinoma Ascítico de Ehrlich (CAE). AMTAC-06 não induziu toxicidade em embriões/larvas de peixe-zebra (CL50, ou concentração letal média, superior a 126,2 µM) e em camundongos (DL50, ou dose letal média, maior que 5000 mg/kg, i.p.). A genotoxicidade foi avaliada pelo teste do micronúcleo em sangue periférico de camundongos, sendo observado que AMTAC-06 (2000 mg/kg, i.p.) não aumentou o número de eritrócitos micronucleados, indicando baixa genotoxicidade. Em modelo de CAE, observou-se que AMTAC-06 (12,5 mg/kg, i.p.) reduziu a viabilidade e o total de células tumorais peritoneais (p<0,05), bem como a microdensidade dos vasos peritumorais (p<0,05), indicando efeito antiangiogênico. Ainda, foi observado o aumento nos níveis das citocinas TNF-α e IL-1β, bem como redução de INF- no fluido peritoneal, caracterizando uma ação imunomoduladora associada à atividade antitumoral. A análise de parâmetros bioquímicos, hematológicos e histológicos nos animais transplantados com Ehrlich e tratados com AMTAC-06 (12,5 mg/kg, i.p.) não evidenciou toxicidade. Em conclusão, o novo derivado espiro-acridínico AMTAC-06 apresenta atividade antitumoral in vitro e in vivo, com baixa toxicidade, o que indica sua potencialidade como um agente anticâncer.
MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - GLAUCIA VERISSIMO FAHEINA MARTINS
Interno - 1514305 - HEMERSON IURY FERREIRA MAGALHAES
Interno - 1117945 - MARCIA REGINA PIUVEZAM
Presidente - 1632241 - MARIANNA VIEIRA SOBRAL
Externo ao Programa - 1140014 - MIRIAN GRACIELA DA SILVA STIEBBE SALVADORI