Banca de DEFESA: ANA LIGIA DA COSTA PEREIRA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: ANA LIGIA DA COSTA PEREIRA
DATA: 18/02/2019
HORA: 14:00
LOCAL: Sala 1 IPeFarM
TÍTULO: Síntese, elucidação estrutural e estudos in sílico de novos compostos 2-amino-tiofênicos imídicos candidatos a fármacos antifúngicos, antileishimanicida e antitumorais
PALAVRAS-CHAVES: síntese, 2-amino-tiofenos, imidas, hibridação, ADMET, docking molecular, in silico
PÁGINAS: 173
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: Criptococose, leishmaniose e cancer, a exemplo do adenocarcinoma cervical, sao doencas que apesar de divergirem quanto a etiologia possuem em comum uma alta incidencia, e problemas relacionados a biodisponibilidade, a toxicidade e a resistencia aos farmacos disponiveis na terapeutica. Com o intuito de trazer novas alternativas para essas enfermidades, diversas estrategias do planejamento racional de farmacos podem ser empregadas, envolvendo etapas de estudos in silico (ADMET e docking molecular), alem de sintese organica (hibridacao molecular) permitindo a validacao de alvos moleculares e o desenvolvimento de novos farmacos. Nesse contexto, e sabendo que os heterociclos 2-amino-tiofeno e as imidas ciclicas se mostram como farmacoforos atraentes para a quimica medicinal, e tambem para essas 3 doencas, o objetivo desse trabalho foi sintetizar novos hibridos 2-amino-tiofenicos-imidicos e realizar estudos in silico ADMET e de docking molecular para diversos alvos de Cryptococcus neoformans, leishmania e adenocarcinoma cervical, visando a predicao dos compostos potencialmente mais ativos, para conducao futura de testes biologicos. Para tanto, foram testadas diversas metodologias sinteticas, dentre as quais o metodo de reacao sem solvente a 150ºC foi o escolhido para obtencao dos diferentes derivados hibridos. Foram obtidos em rendimentos variados (5,83-81,29%) 18 hibridos tiofenos-imidicos, sendo 3 maleimidicos, 6 ftalimidicos, 5 iso-indolinicos e 4 bis-indolilicos. Esses compostos tiveram suas caracteristicas fisico-quimicas determinadas e suas estruturas foram comprovadas atraves de espectroscopia de ressonancia magnetica nuclear de 1H e 13C, espectrometria de massas e difratometria de raios X (para CNF-08 e ESF-07). Os softwares SwissADME e Osiris Property Explore foram utilizados nos estudos in silico ADMET, onde se observou que os hibridos contendo maleimidas e ftalimidas apresentaram melhores perfis de biodisponibilidade, absorcao gastrointestinal e toxicidade, destacando-se os compostos CNMA-06 e ESMA-06 que mostraram o melhor valor de drugscore. A maioria dos compostos nao tem potencial de interacao com as isoformas CYPCD6, CYPC3A4 do citocromo CYP450, nem com P-gp, especialmente os hibridos bis-indolinas (a exemplo de ESDP-06 e IPDP-06). Quanto ao potencial de induzir efeitos mutagenicos tumorigenicos, irritantes e reprodutivos, todos os compostos com excecao de IPDP-06 (que apresentou baixo risco) e de todas bis-indolinas (que apresentaram medio a alto risco), apresentaram-se atoxicos. Os estudos de docking molecular foram conduzidos com auxilio do software Molegro Virtual docking 6.0, usando de 3 a 4 alvos moleculares para cada uma das doencas. Todas as moleculas apresentaram valores negativos de energia de ligacao, muitos dos quais inferiores as drogas referencias utilizadas, e ate mesmo aos ligantes co-cristalizados, indicando que as moleculas tem grande potencial de se ligar com estabilidade e afinidade as macromoleculas selecionadas. Os melhores ligantes para os alvos foram os hibridos iso-indolinicos e, principalmente, bis-indolinicos, que possuem radical -COOEt na posicao C-3 do nucleo tiofenico. Alem disso, em sua maioria, as bis-imidas como CNBT-07, ESBT-06, ESBT-07 e IPDP-06 para Cryptococcus neoformans, ESDP-06, IPDP-06 e IPBT-06 para leishmania e ESBT-06, ESBT-07 e IPBT-06 para adenocarcinoma cervical apresentaram um perfil multi-target, o que sugere um grande potencial terapeutico, e estimula a realizacao dos ensaios para comprovacao das atividades biologicas.
MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 032.255.374-11 - FRANCISCO JAIME BEZERRA MENDONÇA JÚNIOR - UEPB
Interno - 166.544.038-43 - LUCIANA SCOTTI - USP
Externo à Instituição - RICARDO OLIMPIO DE MOURA