Banca de DEFESA: MARIA DA CONCEIÇÃO CORREIA SILVA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: MARIA DA CONCEIÇÃO CORREIA SILVA
DATA: 29/03/2019
HORA: 14:00
LOCAL: Auditório do IPeFarM
TÍTULO: Derivados sulfonamídicos do LASSBio-448 relaxam a traqueia de cobaia com inflamação pulmonar alérgica crônica: papel das vias do óxido nítrico e das ciclo-oxigenases na ação relaxante do LASSBio-1611
PALAVRAS-CHAVES: LASSBios. Vias aéreas. Asma. Óxido nítrico. Canais de cálcio
PÁGINAS: 200
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: A asma e uma doenca inflamatoria cronica e multifatorial do sistema respiratorio, caracterizada por remodelamento e hiper-responsividade bronquica, com tratamento voltado para prevenir sintomas e crises agudas. Nesse sentido, ainda faz‑se necessario o aperfeicoamento de moleculas e testes em modelos animais como o de inflamacao pulmonar alergica cronica (IPAC) induzida por ovalbumina para se chegar a um tratamento mais eficaz. Portanto, avaliou‑se o possivel efeito relaxante do LASSBio‑448 e de 12 derivados, bem como investigou‑se o mecanismo de acao relaxante do LASSBio mais potente em traqueia isolada de cobaia dos grupos controle (GC) e com IPAC (GIPAC). Os procedimentos experimentais foram aprovados pela Comissao de Etica no Uso de Animais da UFPB (Certidao Nº 018/2015). O LASSBio‑448 relaxou a traqueia com e sem epitelio do GIPAC. Assim como o prototipo, os LASSBios N‑metilssulfonamidicos ( ‑1610, ‑1630, ‑1631, ‑1628, ‑1612 e ‑1623) e sulfonamidicos (‑1622, ‑1613, ‑1722, ‑1629, ‑1625 e ‑1611) tambem relaxaram, a traqueia com e sem epitelio funcional, pre‑contraida com carbacol, do GC e do GIPAC, sendo o LASSBio‑1611 o mais potente de todos quando comparado ao LASSBio‑448, na ausencia de epitelio, tanto no GC (1.380 vezes) como no GIPAC (575 vezes). Sendo assim, decidiu‑se investigar seu mecanismo de acao relaxante em traqueia sem epitelio do GIPAC. Como uma das vias de relaxamento nas vias aereas e a do oxido nitrico (NO), decidiu‑se avaliar se a via sintase do NO (NOS)/ciclase de guanilil soluvel (sGC)/proteina cinase G (PKG) seria ativada por esse derivado. A potencia relaxante do LASSBio‑1611 foi reduzida na presenca de L‑NAME, de ODQ e de Rp‑8‑Br‑PET‑cGMPS, inibidores da NOS, da sGC e da PKG em aproximadamente 170, 155 e 195 vezes, respectivamente. Alem disso, a potencia inibitoria do L‑NAME sobre o efeito relaxante do LASSBio‑1611 foi revertida na presenca do substrato de NOS, L‑arginina. Esses resultados fornecem indicios de que esse derivado ativa essa via de sinalizacao para relaxar a traqueia de cobaia com IPAC, sem epitelio. Como os canais de K+ e os de Ca2+ dependentes de voltagem sao alvos da PKG, avaliou-se o efeito do LASSBio‑1611 sobre as contracoes induzidas por 18 ou 60 mM de KCl, observando uma equipotencia, sugerindo um possivel bloqueio do influxo de Ca2+. Esse bloqueio foi confirmado pelo deslocamento da curva concetracao‑resposta cumulativa ao CaCl2 de maneira pararela para a direita com reducao do Emax na presenca de diferentes concentracoes do LASSBio‑1611. Alem disso, ha evidencias de uma interligacao entre as vias da NOS e das ciclo‑oxigenases (COXs) e se demonstrou que na presenca de indometacina, um inibidor de COXs, e de indomentacina + L‑NAME, a potencia relaxante do LASSBio‑1611 foi reduzida bruscamente em 813 e 537 vezes, respectivamente, indicando que ha uma modulacao das COXs, que aumenta a producao de prostanoides relaxantes nas vias aereas. Adicionalmente, observou‑se, in silico, que o LASSBio‑1611 tem uma entalpia de formacao do complexo ligante‑enzima aumentada para as iNOS e nNOS, a PKG, o CaV1.2 e a COX‑2, comparada a entalpia de ativadores e/ou inibidores padroes. Alem disso, o LASSBio‑1611 segue a regra de Lipinski, assim como apresenta caracteristicas farmacocineticas essenciais para um bom candidato a farmaco. Portanto, de maneira geral, todos os LASSBios relaxam traqueia de cobaia, tanto do GC como do GIPAC e que o mecanismo de acao relaxante do LASSBio‑1611 no GIPAC, sem epitelio, e dependente da via NO/NOS/sGC/PKG/COX. Essa potencia relaxante aumentada do LASSBio‑1611 pode ser em decorrencia da insercao do substituinte 1‑naftila na funcao sulfonamida, aumentando sua lipofilicidade e estabilidade estrutural.
MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - ANDRE SAMPAIO PUPO
Presidente - 337384 - BAGNOLIA ARAUJO COSTA
Externo ao Programa - 1937438 - CLAUDIO GABRIEL LIMA JUNIOR
Interno - 2015912 - JOSIANE DE CAMPOS CRUZ
Externo ao Programa - 3508139 - ROBSON CAVALCANTE VERAS