Banca de DEFESA: TATYANNA KELVIA GOMES DE SOUSA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: TATYANNA KELVIA GOMES DE SOUSA
DATA: 28/03/2019
HORA: 09:00
LOCAL: Auditório do IPeFarM
TÍTULO: Potencial antitumoral e toxicidade do 5’-oxo-1’-fenil-1’,5’-diidro-10h-espiro[acridina-9,2’-pirrol]-4’-carbonitrila (ACMD)
PALAVRAS-CHAVES: Derivados acridínicos. Leucemia promielocítica humana. Carcinoma Ascítico de Ehrlich. Angiogênese. Atividade antioxidante. Toxicidade
PÁGINAS: 170
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: O cancer e caracterizado pelo crescimento descontrolado de celulas que podem invadir diversos tecidos, sendo uma das causas mais comuns de morte no mundo. Diversos problemas na terapia do cancer, como baixa efetividade, toxicidade e desenvolvimento de resistencia ao tratamento impulsionam a busca por novos farmacos. Nesse contexto, destaca-se o potencial antitumoral de derivados acridinicos. O objetivo deste trabalho foi investigar a toxicidade e a atividade antitumoral, bem como os possiveis mecanismos de acao de um novo derivado acridinico 5’-oxo-1’-fenil-1’,5’-diidro-10H-espiro[acridina-9,2’-pirrol]-4’-carbonitrila (ACMD). A atividade antitumoral in vitro foi avaliada pelo ensaio de reducao do MTT em celulas HL-60, sendo obtido um valor de concentracao inibitoria 50% (CI50) de 9,8 µM. Nas concentracoes de 11,4 e 22,8 µM, ACMD alterou a progressao do Lciclo celular, induzindo parada em G2/M, bem como induziu morte celular por apoptose, caracterizada por externalizacao da fosfatidilserina, ativacao de caspases -3 e -7 e alteracao do potencial de membrana mitocondrial. No ensaio de toxicidade nao clinica aguda em camundongos, a dose letal 50% (DL50) de ACMD foi estimada em torno de 1000 mg/kg (via intraperitoneal, i.p.), considerando o guia n. 423 da Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) o que indica baixa toxicidade aguda. Para a avaliacao da genotoxicidade foi realizado o teste do micronucleo em sangue periferico de camundongos, sendo observado que ACMD (300 mg/kg, i.p.) nao induziu aumento no numero de eritrocitos micronucleados, sugerindo baixa genotoxicidade. Na avaliacao da atividade antitumoral in vivo, em modelo de Carcinoma Ascitico de Ehrlich (CAE), observou-se que apos sete dias de tratamento com ACMD (25 ou 50 mg/kg, i.p.) houve significante atividade antitumoral, considerando todos os parametros avaliados (volume, massa e viabilidade celular). Em relacao aos mecanismos de acao antitumoral, foi observado que ACMD (50 mg/kg) reduziu a microdensidade vascular peritumoral, bem como os niveis da quimiocina CCL-2. Ainda, foi observado aumento nos niveis das citocinas IL-12 e TNF-α, o que indica que ACMD foi capaz de modular a resposta imune contra o tumor. Considerando o vasto papel do estresse oxidativo na propagacao de tumores, foi avaliado o efeito de ACMD por meio do ensaio fluorimetrico do 2’7 – dicloro dihidrofluoresceina diacetato (DCFH-DA). Observou-se reducao do nivel de estresse oxidativo apos tratamento com ACMD (50 mg/kg), o que sugere efeitos antioxidantes. Ainda, foi detectado que ACMD (50 mg/kg) promoveu reducao de nitrito, indicativo da producao de oxido nitrico (NO), que e um mediador chave envolvido em processos de crescimento, angiogenese e metastase tumoral. Entre todos os parametros de toxicidade avaliados (parametros metabolicos, bioquimicos, hematologicos e histologicos), foi observado que ACMD (50 mg/kg) induziu apenas alteracoes na concentracao serica de ureia e creatinina, bem como nos niveis de hemoglobina e no percentual de hematocrito, porem permaneciam dentro dos limites de normalidade. Os dados apresentados, em conjunto, indicam que ACMD induz atividade antitumoral em celulas HL-60 por interferir na progressao do ciclo celular e induzir apoptose, e apresenta baixa toxicidade in vivo e potencial antitumoral via efeitos antiangiogenicos e imunomoduladores.
MEMBROS DA BANCA:
Externo ao Programa - 1636189 - CLAUDIO ROBERTO BEZERRA DOS SANTOS
Interno - 1174357 - ISAC ALMEIDA DE MEDEIROS
Externo à Instituição - KARINA CARLA DE PAULA MEDEIROS
Presidente - 1632241 - MARIANNA VIEIRA SOBRAL
Interno - 1524402 - RICARDO DIAS DE CASTRO