Banca de DEFESA: DAIANA KARLA FRADE SILVA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: DAIANA KARLA FRADE SILVA
DATA: 28/02/2020
HORA: 08:30
LOCAL: Auditório do IPeFarM
TÍTULO: Efeito antitumoral e toxicidade do (E)-5'-oxo-1'-((3,4,5-trimetoxi-benzilideno)amino)-1',5'-dihidro-10H-espiro[acridina-9,2'-pirrol]-4'-carbonitrila (AMTAC-17)
PALAVRAS-CHAVES: Derivados acridínicos. Carcinoma colorretal humano. Carcinoma Ascítico de Ehrlich. Atividade antitumoral. Toxicidade.
PÁGINAS: 177
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: O câncer é um termo que se refere a um conjunto de doenças caracterizadas pela proliferação descontrolada de células, com capacidade de invasão e metástase. Apesar dos avanços nas pesquisas no ramo da oncologia, ainda existem muitos problemas nas terapias empregadas, como a alta toxicidade e o desenvolvimento de resistência ao tratamento. Considerando os relatos na literatura de atividade antitumoral de derivados acridínicos, o presente trabalho objetivou investigar a toxicidade e a atividade antitumoral in vitro e in vivo de um novo composto espiro-acridínico, o (E)-5'-oxo-1'-((3,4,5-trimetoxi-benzilideno)amino)-1',5'-dihidro-10H-espiro [acridina-9,2'-pirrol]-4'-carbonitrila (AMTAC-17), selecionado após triagem farmacológica. A atividade antitumoral in vitro foi avaliada pelo ensaio de redução do MTT, obtendo-se um valor de concentração inibitória 50% (CI50) de 27,19 µM para a linhagem de câncer de cólon HCT-116. A toxicidade in vitro foi avaliada em células HaCaT, L929 e PBMC (CI50: 31,40 µM, 103,50 µM e 18,62 µM, respectivamente). Nas concentrações de 30 e 60 µM em células HCT-116, AMTAC-17 alterou a progressão do ciclo celular, induzindo aumento no pico sub-G1, bem como induziu morte celular por apoptose, caracterizada por externalização da fosfatidilserina e alterações morfológicas como formação de prolongamentos na membrana celular, condensação da cromatina e fragmentação nuclear, além de induzir redução no nível de espécies reativas de oxigênio (EROs). No ensaio de toxicidade não clínica aguda em camundongos, AMTAC-17 (2000 mg/kg; via intraperitoneal, i.p.) não induziu morte dos animais experimentais, sendo a dose letal 50% (DL50) estimada como maior que 5000 mg/kg. Para a avaliação da genotoxicidade foi realizado o teste do micronúcleo em sangue periférico de camundongos, sendo observado que AMTAC-17 (2000 mg/kg, i.p.) não induziu aumento no número de eritrócitos micronucleados. No teste de toxicidade em embriões de peixe (teste FET), a concentração letal média (CL50) do AMTAC-17 foi superior a 300 µM. Na avaliação da atividade antitumoral in vivo, em modelo de Carcinoma Ascítico de Ehrlich (CAE), observou-se que AMTAC-17 (12,5; 25 ou 50 mg/kg, i.p., sete dias de tratamento) reduziu a viabilidade e o total de células tumorais peritoneais. Foi observado que AMTAC-17 (12,5 mg/kg) induziu aumento no pico sub-G1, relacionado a apoptose, reduziu a microdensidade vascular peritumoral, indicando ação antiangiogênica, bem como aumentou os níveis das citocinas IL-1β, TNF-α, e IL-12, o que está associado à capacidade imunomoduladora. In vivo, AMTAC-17 não induziu alterações no nível de EROs. Em relação a toxicidade após tratamento antitumoral, entre todos os parâmetros avaliados (parâmetros metabólicos, bioquímicos, hematológicos e histológicos), foi observado que AMTAC-17 (12,5 mg/kg) induziu poucas alterações. Os dados apresentados indicam que AMTAC-17 possui atividade antitumoral em células HCT-116, por induzir apoptose e promover efeito antioxidante, e in vivo por promover ação antiangiogênica e imunomoduladora, associado a uma baixa toxicidade não clínica.
MEMBROS DA BANCA:
Interno - 1514305 - HEMERSON IURY FERREIRA MAGALHAES
Interno - 1174357 - ISAC ALMEIDA DE MEDEIROS
Externo ao Programa - 1148219 - JUAN CARLOS RAMOS GONCALVES
Externo à Instituição - KLINGER ANTONIO DA FRANCA RODRIGUES
Presidente - 1632241 - MARIANNA VIEIRA SOBRAL