Banca de DEFESA: CÁSSIO ILAN SOARES MEDEIROS

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: CÁSSIO ILAN SOARES MEDEIROS
DATA: 26/05/2023
HORA: 08:00
LOCAL: Auditório do IPeFarM
TÍTULO: AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIFÚNGICA DO LINALOL SOBRE Candida albicans DE SECREÇÕES VULVOVAGINAIS
PALAVRAS-CHAVES: Biofilme; candidíase; docking molecular; mecanismo de ação; resistência antifúngica; sinergismo.
PÁGINAS: 161
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: Candida albicans é o patógeno fúngico mais comumente encontrado em seres humanos, sendo responsável por mais de 90% dos casos de infecções fúngicas graves. É também a causa mais frequente de candidíase vulvovaginal (CVV), que representa de 70 a 90% dos casos de vulvovaginite, além de ser o agente etiológico mais prevalente de micoses profundas. O uso generalizado de um número limitado de agentes antifúngicos, particularmente fármacos azólicos como o fluconazol, levou ao desenvolvimento de resistência microbiana no tratamento de infecções por Candida, um problema de importância crescente. Portanto, há uma necessidade urgente de novos agentes antifúngicos para o manejo eficiente dessas infecções. Sendo assim, as pesquisas sobre os constituintes ativos de produtos naturais podem ser uma alternativa promissora a essa problemática. Nesse sentido, destaca-se o linalol, molécula com várias bioatividades e oriunda de várias plantas como Lavandula angustifolia, Lippia Alba, Coriandrum sativum L, entre outras. No entanto, não há muitos estudos na literatura sobre o mecanismo de ação do linalol em células fúngicas, a toxicidade, sinergismo com antifúngicos licenciados, ação sobre biofilme e a estabilidade do complexo receptor-ligante. Portanto, esse estudo tem por objetivo investigar o potencial farmacológico do linalol frente a cepas de C. albicans de secreções vulvovaginais. Para este propósito, foram aplicadas técnicas in vitro de microdiluíção em caldo RPMI 1640 para determinar a concentração inibitória e fungicida mínima (CIM e CFM), bem como ensaios com sorbitol e ergosterol para a parede e a membrana celular fúngica respectivamente, além do estudo de associação (checkerboard). Para avaliar a formação de biofilme e a interferência do linalol nesse processo, foi realizado o ensaio do cristal violeta. Além disso, o linalol foi submetido aos softwares online (pkCSM e Osiris) para realizar a previsão de parâmetros de drogabilidade e toxicidade. Outrossim, o docking molecular foi realizado no AutoDock 4.2 com as proteínas envolvidas com a síntese e manutenção da parede e membrana celular de C. albicans (1,3-β-glucano sintase, lanosterol 14α-demetilase e Δ14- esterol redutase), e por fim foi realizado a análise de trajetória por dinâmica molecular (DM) no GROMACS 2022.3 do complexo (1,3-β-glucano sintase – linalol) com 30ns de simulação. Os principais resultados desse estudo indicam que o linalol é bioativo frente as cepas de C. albicans resistentes ao fluconazol com uma CIM50 de 64µg/mL e de natureza fungicida. Ademais, o aumento da CIM do linalol na presença de sorbitol e ergosterol indicam que esta molécula possivelmente afeta a integridade da parede e da membrana plasmática de C. albicans. O linalol associado ao fluconazol, exibe efeito sinérgico frente as cepas de C. albicans, mas tem efeito indiferente quando associado a nistatina. O linalol também interfere no processo de formação do biofilme de C. albicans, diminuindo em 74.65% a sua formação. A análise farmacocinética in silico mostrou que o linalol tem significativa biodisponibilidade oral teórica, baixo potencial tóxico e alta similaridade a fármacos licenciados. Adicionalmente, o linalol interage quimicamente através de ligações de hidrogênio, van der Waals, e entre outras com as enzimas chave da biossíntese da parede e da membrana plasmática de C. albicans com melhor interação com a 1,3-β-glucano sintase (∆G = -6.0kcal/mol) no qual formam um complexo receptor-ligante estável ao longo de 30ns de simulação, indicando provável inibição enzimática. Tomando em conjunto, os achados deste estudo indicam que o linalol provavelmente causa danos à parede celular e à membrana plasmática de C. albicans, diretamente ou possivelmente pela interação com importantes enzimas envolvidas na biossíntese dessas estruturas fúngicas, age sinergicamente com o fluconazol, reduz significativamente a formação de biofilme, além de apresentar baixo potencial toxicológico in silico.
MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 333921 - EDELTRUDES DE OLIVEIRA LIMA
Interno - 1335891 - FELIPE QUEIROGA SARMENTO GUERRA
Externo à Instituição - GREGORIO FERNANDES GONCALVES
Externo ao Programa - 338029 - HILZETH DE LUNA FREIRE PESSOA
Interno - 2009494 - ULRICH VASCONCELOS DA ROCHA GOMES