Banca de DEFESA: KLINGER ANTONIO DA FRANCA RODRIGUES

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: KLINGER ANTONIO DA FRANCA RODRIGUES
DATA: 03/02/2017
HORA: 08:00
LOCAL: PPgPNSB
TÍTULO: DERIVADOS 2-AMINO-TIOFÊNICOS: INVESTIGAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA SOBRE Leishmania (Leishmania) amazonensis
PALAVRAS-CHAVES: 2-amino-tiofenos, L. amazonensis, atividade antileishmania.
PÁGINAS: 193
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO: No presente trabalho, investigou-se a atividade antileishmania de derivados 2-amino-tiofenicos, utilizando-se tecnicas in vitro e in vivo. Os dez derivados tiofenicos ensaiados sobre formas promastigotas e amastigotas axenicas de L. amazonensis foram efetivos no controle do parasito, com menor toxicidade para macrofagos murinos e eritrocitos humanos. Dentre estes compostos, os derivados contendo um anel indolico lateral, SB-200, SB-44 e SB-83, obtiveram melhor atividade antileishmania bem como os melhores indices de seletividade, sendo, entao, selecionados para avaliacao de possiveis mecanismos de acao e atividade sobre amastigotas intramacrofagicas. O tratamento com SB-200, SB-44 e SB-83 aumentou o percentual de celulas marcadas positivamente para anexina e PI em 124,89 ± 4,07; 109,12 ± 3 e 125,72 ± 1,18% (p < 0,01), respectivamente, na maior concentracao testada, (4x CI50), sugerindo que o padrao de morte celular em promastigotas envolve apoptose e necrose. O ensaio qualitativo de fragmentacao de DNA confirmou o envolvimento de apoptose no padrao de morte celular induzido por estas moleculas. No modelo de infeccao de macrofagos com L. amazonensis, SB-200, SB-44 e SB-83 reduziram significantemente a porcentagem de infeccao, o numero de amastigotas/macrofago infectado e o indice de infeccao de macrofagos pelos parasitos, obtendo uma CE50 de 4,81 ± 0,33; 9,52 ± 1,6 e 6,4 ± 0,58 µM, respectivamente, em 72 h de tratamento. Para SB-200 e SB-83, esta atividade foi correlacionada a uma possivel atividade imunomoduladora na qual SB-200 foi capaz de aumentar a producao TNF-α, IL-12 e NO em 56,35 ± 6,38% (p < 0,05); 96,89 ± 8,47 (p < 0,01) e 129,2 ± 3,92% (p < 0,05), respectivamente e SB-83 aumentou os niveis dos mesmos em 94,51 ± 2,85% (p < 0,01); 147,93 ± 6,15% (p < 0,001) e 241,51 ± 2,84% (p < 0,001), ambos os compostos na concentracao de 25 µM. O derivado tiofenico SB-83, por apresentar os melhores indices de seletividade e atividade imunomoduladora, foi selecionado para estudos in vivo e in vitro sobre cepa resistente ao SbIII. Na determinacao da toxicidade pre-clinica aguda, a DL50 de SB-83 foi estimada em 2500 mg/Kg por v.o. e indeterminada por i.p., com poucas alteracoes comportamentais em camundongos Swiss. Ainda, o tratamento com 2000 mg/Kg de SB-83 nao induziu atividade genotoxica in vivo no ensaio de micronucleo em sangue periferico. Em 7 semanas de tratamento por v.o., SB-83 reduziu o tamanho da lesao de pata de camundongos infectados com L. amazonensis em 52,47 ± 5,32% (p < 0,01) e diminuiu a carga parasitaria do linfonodo popliteo e baco na maior dose testada (200 mg/Kg) em 42,57 ± 3,14% (p < 0,001) e 100% (p < 0,001), respectivamente, sem apresentar alteracao de peso e mudancas de importancia clinica no perfil bioquimico e hematologico. O tratamento de promastigotas e amastigotas intracelulares de cepas sensiveis e resistentes ao SbIII com SB-83 nao causou diferenca na atividade antileishmania, sugerindo baixa resistencia cruzada. Assim, conclui-se que os derivados 2-amino-tiofenicos sao compostos promissores e candidatos a serem melhores investigados como possiveis farmacos para o tratamento das leishmanioses.
MEMBROS DA BANCA:
Externo ao Programa - 1913358 - CICERO FRANCISCO BEZERRA FELIPE
Interno - 032.255.374-11 - FRANCISCO JAIME BEZERRA MENDONÇA JÚNIOR - UEPB
Externo ao Programa - 1514305 - HEMERSON IURY FERREIRA MAGALHAES
Externo ao Programa - 1135953 - LOUISA MARIA DE ANDRADE E SOUSA
Presidente - 1889422 - TATJANA KEESEN DE SOUZA LIMA CLEMENTE